Farmacologische groep - Anticoagulantia

Subgroepgeneesmiddelen zijn uitgesloten. Inschakelen

Omschrijving

Anticoagulantia remmen in het algemeen het verschijnen van fibrinefilamenten; ze voorkomen trombusvorming, helpen de groei van reeds gevormde trombi te stoppen, versterken het effect op trombi van endogene fibrinolytische enzymen.

Anticoagulantia zijn onderverdeeld in 2 groepen: a) directe anticoagulantia - snelwerkend (natriumheparine, calciumnadroparine, natriumenoxaparine, enz.), Effectief in vitro en in vivo; b) indirecte anticoagulantia (vitamine K-antagonisten) - langwerkend (warfarine, fenindion, acenocoumarol, enz.), werken alleen in vivo en na een latentieperiode.

Het anticoagulerende effect van heparine wordt geassocieerd met een direct effect op het bloedstollingssysteem vanwege de vorming van complexen met vele factoren van hemocoagulatie en komt tot uiting in de remming van de I-, II- en III-coagulatiefasen. Heparine zelf wordt alleen geactiveerd in aanwezigheid van antitrombine III.

Indirecte anticoagulantia - derivaten van oxycoumarine, indandion, remmen competitief vitamine K-reductase, dat de activering van de laatste in het lichaam remt en de synthese van K-vitamine-afhankelijke plasmahemostasefactoren stopt - II, VII, IX, X.

Anticoagulantia: essentiële medicijnen

Complicaties veroorzaakt door vasculaire trombose zijn de belangrijkste doodsoorzaak bij hart- en vaatziekten. Daarom wordt in de moderne cardiologie zeer veel belang gehecht aan het voorkomen van de ontwikkeling van trombose en embolie (blokkering) van bloedvaten. Bloedstolling in zijn eenvoudigste vorm kan worden weergegeven als de interactie van twee systemen: bloedplaatjes (cellen die verantwoordelijk zijn voor de vorming van een bloedstolsel) en eiwitten die zijn opgelost in bloedplasma - stollingsfactoren onder invloed waarvan fibrine wordt gevormd. De resulterende trombus bestaat uit een conglomeraat van bloedplaatjes verstrengeld met fibrinedraden.

Om bloedstolsels te voorkomen, worden twee groepen geneesmiddelen gebruikt: plaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia. Antiplatelet-middelen voorkomen de vorming van bloedplaatjesstolsels. Anticoagulantia blokkeren enzymatische reacties die tot fibrinevorming leiden.

In ons artikel zullen we de belangrijkste groepen anticoagulantia, indicaties en contra-indicaties voor hun gebruik, bijwerkingen bespreken.

Classificatie

Afhankelijk van het toepassingspunt wordt onderscheid gemaakt tussen directe en indirecte anticoagulantia. Directe anticoagulantia remmen de thrombinesynthese, remmen de vorming van fibrine uit fibrinogeen in het bloed. Indirecte anticoagulantia remmen de vorming van stollingsfactoren in de lever.

Directe stollingsmiddelen: heparine en zijn derivaten, directe trombineremmers en selectieve remmers van factor Xa (een van de bloedstollingsfactoren). Indirecte anticoagulantia omvatten vitamine K-antagonisten.

1. Vitamine K-antagonisten:
   • Fenindion (fenylin);
   • Warfarine (Warfarex);
   • Acenocoumarol (syncumar).
2. Heparine en zijn derivaten:
   • Heparine;
   • Antitrombine III;
   • Dalteparine (Fragmin);
   • Enoxaparine (Anfibra, Hemapaxan, Clexane, Enixum);
   • Nadroparine (Fraxiparin);
   • Parnaparine (fluxum);
   • Sulodexide (angioflux, wessel duet f);
   • Bemiparine (tsibor).
3. Directe trombineremmers:
   • Bivalirudine (angiox);
   • Dabigatran etexilaat (pradaxa).
4. Selectieve factor Xa-remmers:
   • Apixaban (eliquis);
   • Fondaparinux (arixtra);
   • Rivaroxaban (xarelto).

Vitamine K-antagonisten

Indirecte anticoagulantia vormen de basis voor het voorkomen van trombotische complicaties. Hun tabletvormen kunnen langdurig poliklinisch worden ingenomen. Het is bewezen dat het gebruik van indirecte anticoagulantia de incidentie van trombo-embolische complicaties (hartaanval, beroerte) met atriumfibrilleren en de aanwezigheid van een kunstmatige hartklep vermindert..

Fenylin wordt momenteel niet gebruikt vanwege het hoge risico op bijwerkingen. Synumar heeft een lange werkingsperiode en hoopt zich op in het lichaam, daarom wordt het niet vaak gebruikt vanwege de moeilijkheden bij het beheersen van de therapie. De meest voorkomende vitamine K-antagonist is warfarine..

Warfarine verschilt van andere indirecte anticoagulantia wat betreft het vroege effect (10 tot 12 uur na toediening) en het snel stoppen van bijwerkingen wanneer de dosis wordt verlaagd of het geneesmiddel wordt stopgezet..

Het werkingsmechanisme is geassocieerd met het antagonisme van dit medicijn en vitamine K. Vitamine K is betrokken bij de synthese van verschillende factoren van bloedstolling. Onder invloed van warfarine wordt dit proces verstoord.

Warfarine wordt voorgeschreven om de vorming en groei van veneuze bloedstolsels te voorkomen. Het wordt gebruikt voor langdurige therapie bij atriale fibrillatie en bij aanwezigheid van een intracardiale trombus. Onder deze omstandigheden is het risico op hartaanvallen en beroertes die gepaard gaan met verstopping van bloedvaten door losse deeltjes bloedstolsels aanzienlijk verhoogd. Warfarine helpt deze ernstige complicaties te voorkomen. Dit medicijn wordt vaak gebruikt na een hartinfarct om terugkerende coronaire gebeurtenissen te voorkomen.

Na klepvervanging is warfarine gedurende ten minste enkele jaren na de operatie nodig. Het is het enige anticoagulans dat wordt gebruikt om de vorming van bloedstolsels op kunstmatige hartkleppen te voorkomen. Het is noodzakelijk om dit geneesmiddel constant in te nemen voor sommige trombofilie, in het bijzonder antifosfolipidensyndroom.

Warfarine wordt voorgeschreven voor verwijde en hypertrofische cardiomyopathieën. Deze ziekten gaan gepaard met uitzetting van de holtes van het hart en / of hypertrofie van de wanden, wat de voorwaarden creëert voor de vorming van intracardiale trombi..

Bij behandeling met warfarine is het noodzakelijk om de effectiviteit en veiligheid ervan te beoordelen door de INR - de internationaal genormaliseerde ratio - te bewaken. Deze indicator wordt elke 4 tot 8 weken na opname beoordeeld. Tijdens de behandeling moet de INR 2,0-3,0 zijn. Het handhaven van de normale waarde van deze indicator is erg belangrijk voor het voorkomen van bloedingen enerzijds en verhoogde bloedstolling anderzijds..

Bepaalde voedingsmiddelen en kruiden versterken de effecten van warfarine en verhogen het risico op bloedingen. Dit zijn veenbessen, grapefruit, knoflook, gemberwortel, ananas, kurkuma en andere. De stoffen in de bladeren van kool, spruitjes, Chinese kool, bieten, peterselie, spinazie, sla verzwakken het anticoagulerende effect van het medicijn. Patiënten die warfarine gebruiken, hoeven deze producten niet op te geven, maar nemen ze regelmatig in kleine hoeveelheden om plotselinge schommelingen van het geneesmiddel in het bloed te voorkomen..

Bijwerkingen zijn onder meer bloeding, bloedarmoede, lokale trombose en hematoom. De activiteit van het zenuwstelsel kan worden verstoord door de ontwikkeling van vermoeidheid, hoofdpijn en smaakstoornissen. Soms is er misselijkheid en braken, buikpijn, diarree, leverdisfunctie. In sommige gevallen is de huid aangetast, is er een paarse kleur van de tenen, paresthesieën, vasculitis, kilte van de ledematen. Mogelijke ontwikkeling van een allergische reactie in de vorm van jeuk, urticaria, angio-oedeem.

Warfarine is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Het mag niet worden voorgeschreven voor aandoeningen die verband houden met de dreiging van bloedingen (trauma, chirurgie, ulceratieve laesies van inwendige organen en huid). Gebruik het niet voor aneurysma's, pericarditis, infectieuze endocarditis, ernstige arteriële hypertensie. Een contra-indicatie is de onmogelijkheid van een adequate laboratoriumcontrole vanwege de ontoegankelijkheid van het laboratorium of de kenmerken van de persoonlijkheid van de patiënt (alcoholisme, desorganisatie, seniele psychose, enz.).

Heparine

Een van de belangrijkste factoren die de bloedstolling voorkomen, is antitrombine III. Niet-gefractioneerde heparine bindt zich eraan in het bloed en verhoogt de activiteit van zijn moleculen verschillende keren. Hierdoor worden de reacties gericht op de vorming van bloedstolsels in de bloedvaten onderdrukt.

Heparine wordt al meer dan 30 jaar gebruikt. Eerder werd het subcutaan toegediend. Er wordt nu aangenomen dat ongefractioneerde heparine intraveneus moet worden toegediend, waardoor het gemakkelijker wordt om de veiligheid en effectiviteit van de therapie te controleren. Voor subcutaan gebruik worden heparines met een laag molecuulgewicht aanbevolen, die we hieronder zullen bespreken.

Heparine wordt het meest gebruikt voor de preventie van trombo-embolische complicaties bij acuut myocardinfarct, ook tijdens trombolyse.

Laboratoriumcontrole omvat de bepaling van de geactiveerde partiële tromboplastine-stollingstijd. Tegen de achtergrond van een behandeling met heparine na 24 - 72 uur, zou dit 1,5 - 2 keer meer moeten zijn dan de eerste. Het is ook noodzakelijk om het aantal bloedplaatjes in het bloed onder controle te houden om de ontwikkeling van trombocytopenie niet te missen. Gewoonlijk wordt de heparinetherapie 3 tot 5 dagen voortgezet met een geleidelijke dosisverlaging en verdere stopzetting.

Heparine kan hemorragisch syndroom (bloeding) en trombocytopenie (een afname van het aantal bloedplaatjes in het bloed) veroorzaken. Bij langdurig gebruik ervan in hoge doses is de ontwikkeling van alopecia (kaalheid), osteoporose en hypoaldosteronisme waarschijnlijk. In sommige gevallen treden allergische reacties op, evenals een verhoging van het niveau van alanineaminotransferase in het bloed.

Heparine is gecontra-indiceerd bij hemorragisch syndroom en trombocytopenie, maagzweer en duodenumulcus, bloeding uit de urinewegen, pericarditis en acuut aneurysma van het hart.

Heparines met laag molecuulgewicht

Dalteparine, enoxaparine, nadroparine, parnaparine, sulodexide, bemiparine worden verkregen uit ongefractioneerde heparine. Ze verschillen van de laatste in een kleinere molecuulgrootte. Dit verhoogt de veiligheid van de medicijnen. De werking wordt langer en voorspelbaarder, daarom is voor het gebruik van heparines met laag molecuulgewicht geen laboratoriumcontrole vereist. Het kan worden uitgevoerd met behulp van vaste doses - spuiten.

Het voordeel van heparines met een laag molecuulgewicht is hun effectiviteit bij subcutane toediening. Bovendien hebben ze een significant lager risico op bijwerkingen. Daarom vervangen heparinederivaten momenteel heparine uit de klinische praktijk..

Heparines met laag molecuulgewicht worden gebruikt om trombo-embolische complicaties tijdens chirurgische ingrepen en diepe veneuze trombose te voorkomen. Ze worden gebruikt bij patiënten die in bed rusten en een hoog risico lopen op dergelijke complicaties. Bovendien worden deze medicijnen op grote schaal voorgeschreven voor onstabiele angina pectoris en myocardinfarct..

Contra-indicaties en bijwerkingen bij deze groep zijn dezelfde als bij heparine. De ernst en frequentie van bijwerkingen is echter veel minder.

Directe trombineremmers

Directe trombineremmers, zoals de naam al aangeeft, inactiveren trombine direct. Tegelijkertijd onderdrukken ze de bloedplaatjesactiviteit. Het gebruik van deze medicijnen vereist geen laboratoriumcontrole..

Bivalirudine wordt intraveneus toegediend bij een acuut myocardinfarct om trombo-embolische complicaties te voorkomen. Dit medicijn wordt nog niet gebruikt in Rusland..

Dabigatran (pradaxa) is een pil om het risico op trombose te verkleinen. In tegenstelling tot warfarine heeft het geen interactie met voedsel. Er wordt onderzoek gedaan naar dit medicijn voor aanhoudende atriale fibrillatie. Het medicijn is goedgekeurd voor gebruik in Rusland.

Selectieve factor Xa-remmers

Fondaparinux bindt zich aan antitrombine III. Zo'n complex inactiveert de X-factor intensief, waardoor de intensiteit van trombusvorming wordt verminderd. Het wordt subcutaan voorgeschreven voor acuut coronair syndroom en veneuze trombose, inclusief longembolie. Het medicijn veroorzaakt geen trombocytopenie of osteoporose. Er is geen laboratoriumcontrole op de veiligheid vereist.

Fondaparinux en bivalirudine zijn speciaal geïndiceerd voor patiënten met een verhoogd risico op bloedingen. Door de incidentie van bloedstolsels bij deze groep patiënten te verminderen, verbeteren deze medicijnen de prognose van de ziekte aanzienlijk..

Fondaparinux wordt aanbevolen voor gebruik bij acuut myocardinfarct. Het kan niet alleen worden gebruikt voor angioplastiek, omdat het risico op bloedstolsels op katheters toeneemt.

Factor Xa-remmers in tabletvorm in klinische onderzoeken.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn onder meer bloedarmoede, bloeding, buikpijn, hoofdpijn, pruritus, verhoogde transaminase-activiteit.

Contra-indicaties - actieve bloeding, ernstig nierfalen, intolerantie voor geneesmiddelcomponenten en infectieuze endocarditis.

Vitamine K-antagonisten (AVK)

1. Werkingsmechanisme: acenocoumarol, fenindion (zelden gebruikt vanwege het frequent voorkomen van overgevoeligheidsreacties) en warfarine remmen de posttranslationele modificatie van stollingsfactoren II, VII, IX en X, evenals proteïne C en proteïne S, die nodig zijn voor hun activering. Het anticoagulerende effect treedt op na 3-5 dagen; hangt af van de dosis, maar ook van genetische factoren, dieet, gelijktijdig ingenomen geneesmiddelen → tabblad. 2.34-4 en bijkomende ziekten (het effect wordt versterkt tijdens langdurige antibioticatherapie, diarree of het gebruik van vloeibare paraffine, als gevolg van een afname van de endogene bron van vit. K).

Tabel 2.34-4. Klinisch significante interacties met vitamine K-antagonisten (acenocoumarol, warfarine)

Groep medicijnen / stoffen

Invloed op het anticoagulerende effect van AVK

geneesmiddelen die micro-organismen aantasten

A: ciprofloxacine, erytromycine, fluconazol, isoniazide (600 mg / dag), co-trimoxazol, metronidazol, miconazol a, voriconazol

B: amoxacilline met clavulaanzuur, azitromycine, itraconazol, ketoconazol, claritromycine, levofloxacine, ritonavir, tetracycline

A: griseofulvine, nafcilline, ribavirine, rifampicine

B: dicloxaciline, ritonavir

geneesmiddelen die het cardiovasculaire systeem beïnvloeden

A: amiodaron, diltiazem, fenofibraat, clofibraat, propafenon, propranolol, sulfinpyrazon b

B: kinidine, fluvastatine, acetylsalicylzuur, ropinirol, simvastatine

B: bosentan, spironolacton

pijnstillers, ontstekingsremmende en immunomodulerende geneesmiddelen

B: interferon, acetylsalicylzuur, paracetamol, tramadol

geneesmiddelen die het centrale zenuwstelsel beïnvloeden

A: alcohol (met gelijktijdige leverziekte), citalopram, entacapon, sertraline

B: disulfiram, chloraalhydraat, fluvoxamine, fenytoïne c, tricyclische antidepressiva (amitriptyline, clomipramine), benzodiazepinen

A: barbituraten, carbamazepine

geneesmiddelen die werken in het maagdarmkanaal en voedsel

A: cimetidine B, mango, visolie, omeprazol

B: grapefruitsap, prokinetiek (vooral cisapride)

A: avocado (in grote hoeveelheden), voedingsmiddelen die rijk zijn aan vitamine K 1 g, enterale voeding

B: sojamelk, sucralfaat

A: anabole steroïden, zileuton, zafirlukast

B: fluorouracil, gemcitabine, levamisol met fluorouracil, paclitaxel, tamoxifen, tolterodine, thiamazol, L-thyroxine

B: raloxifen, voedingssupplementen met multivitamine, griepvaccin, chelaatvormers

een orale gel en vaginale ballen

b verbetert eerst, verzwakt later

c verwijst naar warfarine

g ex. spinazie, verschillende soorten kool (Chinees, Sarepta, blad, gekruld en zuurkool), bietenblad, spruitjes, broccoli, paardebloem (bladeren), verschillende soorten sla, peterselie, asperges, uien (haze en sjalotten), cichorei. Diepvriesproducten bevatten doorgaans meer vitamine K dan verse. De tabel bevat voedingsmiddelen waarin 1 glas (≈250 ml) ≥80 mcg vitamine K 1 bevat (dagelijkse behoefte is 80-120 mcg).

A - het oorzakelijk verband is zeer plausibel, B - het oorzakelijk verband is aannemelijk volgens: Arch. Intern. Med.2005; 165: 1095-1106, gemodificeerd

2. Acenocoumarol vs warfarine: de belangrijkste verschillen: de tijd om de maximale concentratie in het bloed te bereiken (2-3 uur versus 1,5 uur) en de halfwaardetijd (8-10 uur versus 36-42 uur). In geval van intolerantie (bijv. In het geval van een allergische reactie) of moeilijkheden bij het bereiken van stabiele INR-waarden, kan acenocoumarol worden vervangen door warfarine (doseringen van warfarine zijn gewoonlijk 1,5–2 keer hoger dan acenocoumarol). Acenocoumarol is geassocieerd met een 2-voudige toename van het risico op onstabiele antistolling vergeleken met warfarine.

Hetzelfde als voor heparines (behalve HIT en nierfalen), evenals in het eerste trimester van de zwangerschap en in de laatste 2-4 weken vóór de bevalling. U kunt tijdens de behandeling met AVK borstvoeding geven. Zwangere vrouwen met een geïmplanteerde mechanische hartklep moeten worden doorverwezen naar gespecialiseerde centra.

Het is noodzakelijk om de protrombinetijd (PT) te bepalen, die wordt uitgedrukt als de internationale genormaliseerde ratio (INR).

ALGEMENE TOEPASSINGSPRINCIPES top

1. Als het nodig is om een ​​snel anticoagulerend effect te bereiken (bijv. Bij acute trombose van de vena cava inferior / PE) → is het noodzakelijk om AVK te gebruiken met heparine of fondaparinux. In andere situaties (bijvoorbeeld bij ongecompliceerde atriumfibrillatie) wordt alleen VKA gestart.

2. Tijdens de eerste 2 dagen - acenocoumarol 6 mg en 4 mg, warfarine 10 mg en 5 mg (hogere verzadigende doses mogen niet worden gebruikt); op de derde dag is het noodzakelijk om de INR te bepalen en de dosis aan te passen aan het resultaat. Bij oudere patiënten met een gebrek aan lichaamsgewicht, ernstige bijkomende ziekten (bijv. Hartfalen) of die veel geneesmiddelen gebruiken (risico op geneesmiddelinteracties) → begin met 4 mg acenocoumarol of 5 mg warfarine. Bij gelijktijdig gebruik met heparine / fondaparinux kunnen deze geneesmiddelen worden geannuleerd als de INR gedurende 2 opeenvolgende dagen op de streefwaarden wordt gehouden.

Behandeling van patiënten die VKA gedurende lange tijd gebruiken

1. Patiënteducatie → tabblad. 2.34-5, systematische metingen van INR, regelmatige follow-up bezoeken, evenals goede voorlichting van de patiënt over de resultaten van het meten van de INR en gerelateerde beslissingen over de selectie van de AVK-dosis.

2. Getrainde patiënten mogen zelfstandig de INR bepalen met behulp van speciale apparaten (bijv. CoaguChek, INRatio2) en de AVK-dosis selecteren. Er zijn ook computerprogramma's beschikbaar om de selectie van de juiste dosis medicatie te vergemakkelijken (bijv. Op http://www.globalrph.com/warfarin_nomograms.htm). De haalbaarheid van het gebruik van een dergelijk apparaat moet in de eerste plaats worden beoordeeld bij patiënten met een hoog trombo-embolisch risico, die vanwege een handicap, grote afstand tot de kliniek of om andere redenen (bijvoorbeeld het soort activiteit) de meeste kans hebben om het gebruik van VKA te onderbreken, evenals bij patiënten met indicaties voor een levenslang antistollingsmiddel. behandeling.

3. Patiënten die AVK gedurende lange tijd hebben gebruikt, dienen relatief constante hoeveelheden Vitamine rijk voedsel te consumeren. K 1 → tabblad. 2,34‑4.

4. Bij patiënten die constante doses VKA gebruiken, dient de INR-bepaling ten minste elke 4 weken te worden uitgevoerd. (bij gebruik van VKA voor VTE is elke 8 weken toegestaan), vaker (elke 1-2 weken) - met fluctuerende INR-waarden die buiten de therapeutische limieten vallen, evenals bij gelijktijdige toediening met plaatjesaggregatieremmers of met hartfalen (II - III FC door NYHA). Bij gelijktijdige, langdurige (langer dan 5-7 dagen) inname met andere geneesmiddelen die interageren met VKA (vooral antibiotica) → is het noodzakelijk om de INR onder controle te houden.

5. Als een patiënt met stabiele eerdere INR-waarden één resultaat heeft dat ≤ 0,5 lager of hoger is dan de streefwaarden → zet de behandeling met VKA voort met de vorige dosis en bepaal de INR opnieuw na 1 à 2 weken.

Tactiek bij lage INR-waarden

1. U kunt de dosis met 5-20% verhogen, uitgaande van de totale dosis die gedurende de week is ingenomen.

2. Een alternatieve methode is een frequentere bepaling van INR, in de verwachting dat de waarden terugkeren naar de streefwaarden zonder de dosis van het medicijn te veranderen.

3. Zorg ervoor dat de patiënt zich houdt aan de voedingsaanbevelingen (vooral een uitgebalanceerd dieet); Door de consumptie van groene groenten met veel vitamine K te beperken, wordt de INR gemiddeld met 0,5 verhoogd. In de praktijk wordt een significante daling van de INR waargenomen bij behandeling met rifampicine.

4. Routinematige aanvullende toediening van heparine wordt niet aanbevolen voor een patiënt met eerdere INR-waarden, wiens resultaat van één analyse onder de therapeutische limieten lag; in dergelijke gevallen is INR-controle na 7 dagen vereist.

Tactiek bij hoge INR-waarden

Tabel 2.34-6. Actietactieken met hoge INR-waarden

2) niet routinematig vitamine K 1 voorschrijven

INR 6.0-10.0 zonder bloeden

1) u moet afzien van het gebruik van AVK totdat de INR is gedaald tot 2,0-3,0 a

2) u kunt p / o b 2,5-5 mg vitamine K 1 c voorschrijven

INR> 10 zonder bloeden

1) u moet afzien van het gebruik van AVK

2) voorschrijven p / o b 2,5-5 mg vitamine K 1

ernstige bloeding geassocieerd met AVK

1) u moet afzien van het gebruik van AVK

2) neutraliseer onmiddellijk het anticoagulerende effect, bij voorkeur door een concentraat van protrombinefactoren (CPC) in te brengen dan vers ingevroren plasma e

3) in geval van levensbedreigende bloeding en het ontbreken van andere, effectievere middelen, moet gerecombineerde factor VIIa worden geïntroduceerd

4) voeg bovendien 5-10 mg vitamine K 1 toe in de vorm van een langzame intraveneuze infusie

a Gewoonlijk is een onderbreking van de behandeling van 1 à 2 dagen voldoende.

b Gebruik van hoge doses vitamine K 1 kan leiden tot VKA-resistentie die ~ 7 dagen aanhoudt.

a Sommige deskundigen (waaronder ACCP [ACCF]) raden de routinematige toediening van vitamine K 1 niet aan.

d Als de INR> 6,0 is, normaliseert de toediening van een concentraat van protrombinefactoren in een dosis van 50 IE / kg lichaamsgewicht de INR gewoonlijk binnen 10-15 minuten; een dergelijke behandeling is vooral nodig bij intracraniële bloeding of andere levensbedreigende bloeding.

e De optimale dosis vers ingevroren plasma is niet bepaald, meestal wordt 10–15 ml / kg lichaamsgewicht getransfundeerd (1 eenheid is gelijk aan ≈200 ml). De tijd tot normalisatie van INR is veel langer dan na de introductie van de CPC.

AVK is een vitamine K-antagonist (acenocoumarol, warfarine) volgens de ACCP-aanbevelingen [ACKF]

Tactiek met het gelijktijdig gebruik van AVK en plaatjesaggregatieremmers

1. Duur van de behandeling met plaatjesaggregatieremmers na plaatsing van een stent bij patiënten met atriumfibrilleren die langdurige anticoagulantia nodig hebben (→ tabel 2.34-7). ESC-normen (2016) bevelen het gebruik van NOAC of VKA aan in drievoudige therapie met ASA en een P2Y12-remmer gedurende een maand met een hoog risico op bloedingen; en binnen 6 maanden, met een laag bloedingsrisico. Ga vervolgens door met anticoagulantia, inclusief clopidogrel of ASA (prasugrel of ticagrelor met een anticoagulans is momenteel niet acceptabel) tot 12 maanden. Geneesmiddelafgevende stents worden aanbevolen voor patiënten die een langdurige behandeling met anticoagulantia nodig hebben. Volgens de richtlijnen van EHRA (2018) voor het gebruik van NOAC bij AF-patiënten die PCI ondergaan, lijkt dabigatran 150 mg tweemaal daags als onderdeel van een duale therapie (met een P2Y12-remmer) bij de meeste patiënten de voorkeur te hebben boven drievoudige therapie, terwijl duale therapie met dabigatran 110 mg of rivaroxaban 15 mg (10 mg bij patiënten met nierinsufficiëntie) lijkt een mogelijk alternatief te zijn voor patiënten met een hoog bloedingsrisico.

Tabel 2.34-7. Aanbevelingen voor behandeling met anticoagulantia na coronaire stentplaatsing bij patiënten met atriumfibrilleren met een matig of hoog risico op trombo-embolische complicaties (die orale anticoagulantia nodig hebben)

laag bloedingsrisico a

BMS of DES volgende generatie (aanbevolen) b

1 maand: drievoudige therapie c - OAK d, e + ASA 75-100 mg / dag + clopidogrel 75 mg / dag + maagbescherming e

daarna tot 12 maanden: KLA g + 1 plaatjesaggregatieremmer (ASA 75-100 mg / dag of clopidogrel 75 mg / dag)

langdurig gebruik: monotherapie OAC g, e

Acute kransslagader syndroom

BMS of DES volgende generatie (aanbevolen) b

6 maanden: drievoudige therapie - UAC g, e + ASA 75-100 mg / dag + clopidogrel 75 mg / dag + gastroprotectie e

daarna tot 12 maanden: KLA g + 1 plaatjesaggregatieremmer (ASA 75-100 mg / dag of clopidogrel 75 mg / dag)

langdurig gebruik: monotherapie OAC g, e

hoog risico op bloeding a

BMS / DES volgende generatie

1 maand: drievoudige therapie c - OAK d, e + ASA 75-100 mg / dag + clopidogrel 75 mg / dag + gastroprotectie e

daarna tot 6 maanden: KLA g + 1 plaatjesaggregatieremmer (ASA 75-100 mg / dag of clopidogrel 75 mg / dag)

langdurig gebruik: monotherapie OAC g, e

Acute kransslagader syndroom

BMS / DES volgende generatie

1 maand: drievoudige therapie - UAC g, e + ASA 75-100 mg / dag + clopidogrel 75 mg / dag + gastroprotectie e

daarna tot 12 maanden: KLA g + 1 plaatjesaggregatieremmer (ASA 75-100 mg / dag of clopidogrel 75 mg / dag)

langdurig gebruik: monotherapie OAC g, e

a vergeleken met het risico van acuut coronair syndroom of stenttrombose

b Nieuwe generatie DES (met everolimus of zotarolimus) heeft de voorkeur boven BMS (laag risico op bloedingen).

a Overweeg een dubbele therapie (OAC + ASA of clopidogrel). Bij patiënten na ACS, vooral als er geen stentimplantatie werd uitgevoerd.

e PLA moet in lagere doses worden gebruikt: dabigatran 110 mg 2 × daags, rivaroxaban 20 mg 1 × daags of 15 mg 1 × daags (als de creatinineklaring 30-49 ml / min is), apixaban 5 mg 2 × c dag of 2,5 mg 2 × daags (als aan ≥2 van de volgende criteria wordt voldaan: leeftijd ≥80 jaar, lichaamsgewicht ≤60 kg, serumcreatinineconcentratie ≥1,5 mg / dl (133 μmol / l), vooral bij patiënten met een hoog risico op bloeding.

de protonpompremmer

g Bij patiënten met een hoog risico op coronaire voorvallen (factoren die verband houden met een hoog risico op herhaling van ischemische voorvallen bij patiënten die een complexe PCI ondergingen: eerdere stenttrombose ondanks adequate antibloedplaatjestherapie, stentimplantatie in de laatste opengewerkte kransslagader, diabetes, CKD (d.w.z. 60 mm creatinineklaring, behandeling van chronische totale occlusie) duale therapie (CBC + ASA of clopidogrel) kan worden overwogen.

ASA - acetylsalicylzuur, BMS - kale metalen stent, OAK - oraal anticoagulans, DES - medicijn afgevende stent, NOAC - nieuwe orale anticoagulantia, geen vitamine K-antagonisten, AVK - vitamine K-antagonist

gebaseerd op ESC-aanbevelingen (2016 en 2017) gewijzigd

2. Factoren die het risico op bloedingen verhogen tijdens het gebruik van VKA en plaatjesaggregatieremmers:

1) leeftijd> 75 jaar;

3) chronische nierziekte (creatinineklaring 3. Tijdens coronaire angiografie wordt toegang via de radiale slagader aanbevolen.

Beheer van vervanging van orale anticoagulantia

1. Patiënten die VKA gebruiken, kunnen rivaroxaban worden voorgeschreven met een INR ≤3,0 en apixaban met een INR ≤2,0..

2. Het vervangen van dabigatran, rivaroxaban of apixaban door AVK vereist in de beginfase een gecombineerde inname van twee geneesmiddelen (AVK en NOAC) gedurende 3-5 dagen totdat de INR wordt verlengd> 2,0 (gemeten vóór de volgende dosis AVK).

Principes van stopzetting van VKA vóór invasieve interventies

1. De beslissing om de VKA-toediening te onderbreken wordt door de arts (meestal een chirurg of anesthesist) samen met de patiënt genomen na beoordeling:

1) het risico op trombo-embolische complicaties bij onderbreking van de VKA-inname → tabblad. 2.34-8:

Tabel 2.34-8. Risicostratificatie van veneuze of arteriële trombo-embolische complicaties bij patiënten die constant VKA gebruiken

Indicaties voor de aanstelling van AVK

Geschat risico op trombo-embolische episode

mechanische hartklep

bicuspide mechanische aortaklepprothese zonder extra risicofactoren voor een beroerte

bicuspide mechanische aortaklepprothese en 1 van de genoemde risicofactoren: atriumfibrilleren, eerdere beroerte of voorbijgaande cerebrale ischemie, arteriële hypertensie, diabetes mellitus, congestief hartfalen, leeftijd> 75 jaar

mechanische mitralisklepprothese; ouderwetse mechanische aortaklepprothese (bal, roterende schijf); beroerte of voorbijgaande cerebrale ischemie in de afgelopen 6 maanden.

0 punten op de CHA 2 DS 2 -VASc-schaal zonder een voorgeschiedenis van beroerte of voorbijgaande cerebrale ischemie

1 punt op de CHA 2 DS 2 -VASc schaal

≥2 punten op de CHA 2 DS 2 -VASc schaal; overgedragen in de afgelopen 3 maanden. beroerte of voorbijgaande cerebrale ischemie;

reumatische hartziekte

uitgestelde enkele aflevering van VTE> 12 maanden. geleden zijn er momenteel geen andere risicofactoren voor VTE

aflevering van VTE gedurende de afgelopen 3–12 maanden. of terugkerende VTE;

gunstiger vormen van trombofilie (bijv. heterozygote mutatie G20210A van het protrombinegen of factor V Leiden);

kwaadaardige tumor (behandeling binnen de laatste 6 maanden of stadium van palliatieve behandeling)

aflevering van VTE in de afgelopen 3 maanden;

ernstige trombofilie (bijv. antitrombine, proteïne C- of S-deficiëntie, antifosfolipidensyndroom of een combinatie van verschillende aandoeningen)

CHA 2 DS 2 -VASc-schaal - elk 1 punt voor hartfalen, arteriële hypertensie, leeftijd 65-74 jaar, diabetes mellitus, vaatziekte, vrouwelijk geslacht; 2 punten voor beroerte of voorbijgaande ischemische aanval (TIA), leeftijd> 75 jaar

a) laag risico → u kunt LMWH s / c profylactisch gebruiken;

b) matig risico → LMWH wordt subcutaan gebruikt in een therapeutische dosis (bij voorkeur), mogelijk UFH in / in of LMWH sc in een profylactische dosis;

c) hoog risico → LMWH wordt subcutaan gebruikt in een therapeutische dosis (bij voorkeur), mogelijk UFG i / v;

2) risico op bloeding in verband met een operatie

a) hoog risico - grote vaatchirurgie, grote orthopedische ingreep, operatie aan de buik- of borstorganen (inclusief hartchirurgie), neurochirurgie, prostatectomie, blaaschirurgie, poliepectomie, IVR / cardioverter defibrillator implantatie, biopsie niet-samendrukbaar weefsel (bijv. lever, prostaat, bronchiën, nieren, beenmerg), punctie van een onsamendrukbare slagader → in de regel is het noodzakelijk om de behandeling met anticoagulantia te onderbreken;

b) laag risico - ex. operaties in de mondholte (inclusief verwijdering van 1 à 2 tanden), gewrichtspunctie, kleine operaties aan de huid (bijv. verwijdering van een moedervlek), hernioplastiek, coronaire angiografie, diagnostische endoscopie (inclusief met biopsie), chirurgische behandeling van cataract, percutane ablatie → onderbreking van de behandeling met anticoagulantia is meestal niet nodig. Na het trekken van de tanden is het mogelijk om de mond te spoelen met tranexaanzuur en 30 minuten na de operatie ijs op de wang aan te brengen; Hechten na het trekken van tanden vermindert het risico op bloedingen niet.

2. Tijdelijke onderbreking van het gebruik van AVK:

1) acenocoumarol wordt 2-3 dagen geannuleerd en warfarine 5 dagen voor de operatie, waardoor u de INR kunt herstellen naar normale waarden;

2) als de VKA wordt geannuleerd, maar de INR ≥1,5 dagen voor de operatie 1 à 2 dagen voor de operatie → kunt u p / o 1 à 2 mg vit. K 1;

3) vóór een noodoperatie, als het nodig is om het anticoagulerende effect van AVK → 2,5-5 mg vit. Tot 1 p / o of i / v. Als het nodig is om het anticoagulerende effect onmiddellijk te neutraliseren → voer een concentraat van protrombinecomplexfactoren in; transfusie van vers ingevroren plasma duurt langer.

3. Gebruik van heparine tijdens een onderbreking van het gebruik van VKA (zogenaamde overgangstherapie):

1) patiënten die LMWH subcutaan in een therapeutische dosis krijgen → de laatste LMWH-injectie wordt 24 uur vóór de operatie uitgevoerd met een dosis van ongeveer de helft van de dagelijkse dosis LMWH;

2) patiënten die UFH IV krijgen → moeten de introductie ≈4 uur voor de operatie annuleren.

In toenemende mate worden middelgrote doses LMWH gebruikt in plaats van therapeutische doses voor overgangstherapie. Momenteel is de heersende mening dat vanwege het hoge risico op perioperatieve bloeding, het gebruik van overgangstherapie alleen beperkt zou moeten worden voor patiënten met een extreem hoog trombo-embolisch risico, d.w.z. als er ≥ 1 van de volgende criteria zijn:

1) een voorgeschiedenis van trombo-embolische complicaties na onderbreking van de antistolling of tijdens adequate antistollingstherapie;

2) VTE gedurende de laatste 3 maanden;

3) trombofilie - antifosfolipidensyndroom, antitrombinedeficiëntie, proteïne C-deficiëntie, proteïne S-deficiëntie;

4) ischemische beroerte of TIA in de afgelopen 3 maanden;

5) vers (4. Hervatting van anticoagulantia behandeling na operatie:

1) patiënten die na kleine invasieve interventies LMWH s / c in een therapeutische dosis hebben gekregen tijdens een onderbreking van het gebruik van AVK → u kunt de introductie van LMWH binnen ≈24 uur na de operatie hervatten met de juiste hemostase;

2) patiënten na grote invasieve ingrepen of operaties die gepaard gaan met een hoog risico op bloedingen, die LMWH subcutaan of UFH intraveneus in therapeutische doses krijgen tijdens een onderbreking van de VKA → het is noodzakelijk om LMWH subcutaan of UFH intraveneus in een therapeutische dosis te injecteren 48-72 uur na de operatie met geschikte hemostase; een alternatieve methode is het gebruik van LMWH s / c of UFH i / v in een profylactische dosis; het is ook toegestaan ​​om heparine niet onmiddellijk na de operatie voor te schrijven;

3) VKA-behandeling kan 12-24 uur na de operatie worden hervat (bijv. 'S avonds van dezelfde dag of' s ochtends van de volgende dag) met de juiste hemostase. De hervatting van VKA-toediening kan worden uitgesteld als de klinische toestand van de patiënt dit vereist..

Zwangerschap bij vrouwen die regelmatig anticoagulantia gebruiken.

1. Voor vrouwen die constant VKA gebruiken en een zwangerschap plannen, wordt aanbevolen, als een comfortabele en veilige methode (ervan uitgaande dat VKA veilig kan worden gebruikt tijdens de eerste 4-6 weken van de zwangerschap), regelmatige herhaling van de zwangerschapstest en, als deze zich voordoet, vervanging van AVK door NMH of NFG.

2. Alternatieve methode: VKA vervangen door LMWH voordat u probeert zwanger te worden.

3. Voor vrouwen die constant VKA gebruiken in verband met een geïmplanteerde mechanische hartklep, stellen de ACKF-aanbevelingen voor om VKA te vervangen door LMWH in therapeutische doses (onder controle van anti-Xa-activiteit) of met UFH gedurende de gehele zwangerschap, of door LMWH of UFH te gebruiken tijdens de eerste 13 maanden. week zwangerschap, en vervolgens vervangen door AVK tot ≈36 weken. ongecompliceerde zwangerschap. Tegelijkertijd verdient het volgens de EOC-aanbevelingen de voorkeur om de behandeling met VKA tijdens de zwangerschap voort te zetten vanwege de lagere werkzaamheid van LMWH in vergelijking met VKA bij de preventie van kunstmatige kleptrombose..

1. Hemorragische complicaties: tactiek → tabblad. 2.34-3.

2. Teratogeniteit: acenocoumarol en warfarine passeren de placenta en kunnen, omdat ze de γ-carboxylering van eiwitten verstoren, chondrodysplasie punctata en onderontwikkeling van de neus veroorzaken bij kinderen van wie de moeder VKA heeft gebruikt van de 6e tot 12e week van de zwangerschap. Er zijn ook gevallen van misvormingen van het zenuwstelsel beschreven bij kinderen van wie de moeder AVK heeft gebruikt in het eerste en tweede trimester van de zwangerschap. Tegelijkertijd staan ​​de aanbevelingen van de ESC (2016) toe dat AVK soms wordt ingenomen, behalve tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en in de laatste 2-4 weken vóór de bevalling..

3. Huidnecrose: zelden (voornamelijk bij personen met proteïne C- of proteïne S-deficiëntie), meestal op de romp van vrouwen, tussen de 3e en 8e dag na inname van VKA. De oorzaak is trombose van de haarvaten en venulen van het onderhuidse vet. Wanneer een → verschijnt, moet de AVK worden vervangen door heparine voor een paar dagen of weken; Als antistolling op lange termijn nodig is, moet de inname van AVK worden hervat, te beginnen met een kleine dosis en deze geleidelijk te verhogen. In ernstige gevallen dienen patiënten met proteïne C-deficiëntie proteïne C-concentraat te krijgen Het veilig gebruik van dabigatran is ook gemeld bij patiënten met huidnecrose geassocieerd met proteïne C-deficiëntie..

4. Allergische reacties: meestal urticaria.

5. Leverschade: bij ≈1% van de patiënten, voornamelijk met een latent verloop van een leverziekte, bijv. chronische virale hepatitis; een toename van de activiteit van aminotransferasen in plasma is van voorbijgaande aard en de normalisatie van de indicatoren vindt plaats binnen 2 weken. na stopzetting van de behandeling met VKA.

Vitamine K-antagonisten - ATC-classificatie van geneesmiddelen

Dit gedeelte van de site bevat informatie over geneesmiddelen van de groep - B01AA Vitamine K-antagonisten Elk medicijn wordt in detail beschreven door de specialisten van het EUROLAB-portaal.

Anatomical Therapeutic Chemical Classification (ATC) is een internationaal classificatiesysteem voor geneesmiddelen. Latijnse naam - Anatomical Therapeutic Chemical (ATC). Op basis van dit systeem worden alle medicijnen in groepen verdeeld op basis van hun belangrijkste therapeutische gebruik. ATC-classificatie heeft een duidelijke, hiërarchische structuur, waardoor het gemakkelijker is om de benodigde medicijnen te vinden.

Elk medicijn heeft zijn eigen farmacologische werking. Het correct identificeren van de juiste medicijnen is een fundamentele stap in het succesvol behandelen van ziekten. Om ongewenste gevolgen te voorkomen, dient u, voordat u bepaalde medicijnen gebruikt, uw arts te raadplegen en de gebruiksaanwijzing te lezen. Besteed bijzondere aandacht aan interacties met andere medicijnen en gebruiksomstandigheden tijdens de zwangerschap.

Vitamine K-antagonisten

Indirecte anticoagulantia (ACND) zijn remmers van de synthese van bloedstollingsfactoren die afhankelijk zijn van vitamine K, vitamine K-antagonisten, anticoagulantia voor orale toediening (orale anticoagulantia). Afhankelijk van de chemische structuur worden 2 groepen stoffen onderscheiden:

a) derivaten van 4-oxycoumarine - neodikumarine, syncumar, warfarine;

b) een derivaat van indandione - fenylin.

Derivaten van 4-hydroxycoumarine en indandion worden gewoonlijk aangeduid als vitamine K1-antagonisten.

Werkingsmechanisme

Het werkingsmechanisme is geassocieerd met de remming van vitamine K-epoxide-reductase, dat het herstel van K1-epoxide tot de actieve vorm van vitamine K verhindert en de synthese van factoren II, VII, IX, X blokkeert. Zo remmen ze de synthese van protrombine afhankelijk van vitamine K in de lever, evenals proconvertin en een aantal andere factoren (het gehalte van deze factoren in het bloed neemt af). In tegenstelling tot heparine zijn indirecte anticoagulantia alleen effectief in een heel organisme. AKND remt een enzym dat vitamine K omzet in zijn epoxyvorm, wat nodig is voor de carboxylering van een aantal bloedstollingsfactoren gevormd in de lever (protrombine, VII, IX en X). Als gevolg hiervan worden gedeeltelijk gedecarboxyleerde eiwitten met verminderde stollingsactiviteit gesynthetiseerd. Daarnaast wordt de carboxylering van de eiwitten C en S, die anticoagulerende eigenschappen hebben, geremd..

Factoren die de reactie op het ontvangen van AKND bepalen:

• genetisch;
• de aard van de onderliggende en bijkomende ziekten;
• interactie met andere medicijnen;
• dieet kenmerken;
• onnauwkeurigheid van laboratoriumcontrolemethoden (bijvoorbeeld in de aanwezigheid van lupus-anticoagulans);
• niet-naleving van medische aanbevelingen.

Factoren die het effect van AKND verzwakken:

• verhoogde inname van vitamine K uit voedsel (ook in voedingssupplementen);
• geneesmiddelinteracties (verhoogde binding in de darm, inductie van cytochroom P450 in de lever, andere mechanismen);
• chronisch alcoholisme (verhoogde hepatische klaring);
• genetische resistentie;
• verminderd katabolisme van bloedstollingsfactoren en vitamine K (hypothyreoïdie).

Factoren die het effect van AKND versterken:

• onvoldoende inname van vitamine K uit voedsel (parenterale voeding);
• onvoldoende opname van vitamine K in de darm (malabsorptiesyndroom, obstructie van de galwegen);
• geneesmiddelinteracties (remming van het AKND-metabolisme, remming van de vorming van vitamine K in de darm, andere mechanismen);
• genetische kenmerken (mutatie van stollingsfactor IX-propeptide);
• verminderde synthese van bloedstollingsfactoren (leverziekte);
• verhoogd katabolisme van bloedstollingsfactoren en vitamine K (hypermetabole toestanden - koorts, hyperthyreoïdie).

Warfarine biedt het meest stabiele anticoagulerende effect en de grootste gebruiksveiligheid in vergelijking met andere AKND. In dit opzicht wordt het het meest gebruikt in de klinische praktijk.

Kenmerken van AKND-dosering:

• Aan het begin van de behandeling wordt aanbevolen om medicijnen voor te schrijven in een gemiddelde onderhoudsdosis (voor warfarine ongeveer 5 mg). INR ≥2 wordt verwacht over 4-5 dagen. Bij ouderen, met ondervoeding, lever- en nieraandoeningen, het gebruik van medicijnen die het effect van AKND versterken, een verhoogd risico op bloedingen, gebruik lagere aanvangsdoses. Afhankelijk van de bereikte INR kan de dosis AKND worden verhoogd of verlaagd..
• De INR wordt bepaald vóór het begin van de behandeling en daarna dagelijks totdat de therapeutische waarde van de indicator gedurende twee opeenvolgende dagen behouden blijft. In de komende 1-2 weken wordt aanbevolen om de INR 2-3 r / week te bepalen, en daarna minder vaak (de frequentie hangt af van de stabiliteit van het resultaat). Met behoud van de gewenste INR-waarden wordt de frequentie van bepalingen teruggebracht tot 1 r / maand. Aanvullende controle van INR is vereist in het geval van een verminderde leverfunctie, het optreden van bijkomende ziekten, het gebruik van geneesmiddelen die de effectiviteit van AKND beïnvloeden, uitgesproken veranderingen in het dieet (vooral met inbegrip van salades en groenten) en de aard van alcoholgebruik. Wanneer de dosis AKND verandert, is het weer nodig om regelmatig de INR te bepalen.

Als een snel begin van anticoagulerende werking vereist is, worden direct werkende geneesmiddelen (een therapeutische dosis heparine) gelijktijdig met AKND voorgeschreven. Heparine kan niet eerder worden geannuleerd dan na 4 dagen, en alleen wanneer een stabiel therapeutisch effect van AKND wordt bereikt (INR in het therapeutische bereik gedurende twee opeenvolgende dagen).

Farmacokinetiek

De snelheid waarmee het effect optreedt, hangt af van de kenmerken van de werking van de AKND en de bewaartijd in het bloed van de eerder gevormde hoogwaardige stollingsfactoren. T_1/2 Factoren VII, IX en X zijn 6-24 uur, protrombine - van ongeveer 60 tot 72 uur Het anticoagulerende effect van AKND is voornamelijk geassocieerd met een afname van het protrombinegehalte. T_1/2 proteïne C is ongeveer 8 uur, daarom kan bij patiënten met een tekort aan dit anticoagulerende proteïne een uitgesproken afname van het gehalte aan het bloed in het bloed optreden voordat een voldoende antitrombotisch effect van AKND optreedt (een afname van het niveau van functionerende factoren IX, X en II). AKND wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd wanneer het oraal wordt ingenomen en meer dan 90% bindt zich aan bloedeiwitten (voornamelijk albumine). Gecumuleerd bij herhaalde opname. Inactieve metabolieten worden gemetaboliseerd in de lever en uitgescheiden door de nieren.

Warfarine wordt goed uit het spijsverteringskanaal opgenomen. De biologische beschikbaarheid is ongeveer 100%. Het duurt ongeveer 4 dagen om het maximale effect te bereiken. Tot 97% van het medicijn bindt zich aan bloedplasma-eiwitten. Het meeste wordt gemetaboliseerd in de lever. De metabolieten hebben praktisch geen anticoagulerende werking. Warfarine en metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden door de nieren (

92%). Het herstel van de bloedcoagulatie na het stoppen van de toediening van het medicijn vindt plaats na ongeveer 4 dagen. De onvoorspelbaarheid van het effect bij gebruik van een vaste dosis warfarine, de afhankelijkheid van de werking van vele factoren en de bijbehorende variabiliteit in het antistollingsniveau bepalen de noodzaak van coagulologische controle bij gebruik van AKND (warfarine). De methode om de effectiviteit en veiligheid te monitoren is de International Normalised Ratio (INR), bepaald door de formule:

INR = (PT van patiënt / gemiddelde normale PT) MI, waar

PT - protrombinetijd,

MIC - internationale gevoeligheidsindex van de gebruikte tromboplastine.

Om de INR te berekenen, moet u een tromboplastine hebben met een bekende MIC (gespecificeerd door de fabrikant). Afhankelijk van de indicaties worden in de praktijk gewoonlijk drie bereiken van INR-waarden gebruikt: 2,5-3,5 (gemiddeld 3), 2-3 (gemiddeld 2,5) en in sommige gevallen minder dan 2. De effectiviteit en veiligheid van ACND is rechtstreeks afhankelijk van behoud van therapeutische INR-waarden. Het risico op bloedingen neemt toe met een verhoging van de INR, en met een INR van meer dan 3 wordt het bijzonder hoog.

Wanneer de INR lager is dan 2, wordt de effectiviteit van de AKND merkbaar verminderd. AKND zonder INR-controle wordt uiterst zelden gebruikt (mini-doses warfarine om trombose van een katheter in een centrale ader te voorkomen). AKND's kunnen de synthese van volwaardige bloedstollingsfactoren in de lever echter snel onderdrukken door langdurige T_1/2 circulerend protrombine, het volledige anticoagulerende effect manifesteert zich in ten minste 4 dagen. Snelle afname van de bloedspiegels van anticoagulant proteïne C, dat een korte T heeft_1/2, kan hypercoagulabiliteit en trombotische complicaties veroorzaken in de eerste 36 uur na aanvang van het gebruik van AKND.

Het reële gevaar van een dergelijke complicatie bestaat bij patiënten met proteïne C-deficiëntie, die kan worden voorkomen door het gebruik van AKND met lage doses en gelijktijdige toediening van heparine. Tegelijkertijd wordt het gebruik van heparine aan het begin van de selectie van de dosis AKND bij patiënten zonder bekende proteïne C-deficiëntie of andere trombofilie als ongerechtvaardigd beschouwd. Hoge aanvangsdoses AKND versnellen de afname van protrombinespiegels niet, maar met de ontwikkeling van een volledig antitrombotisch effect is het niveau van hypocoagulatie vaak buitensporig (INR> 3). Daarom wordt het gebruik van oplaaddoses (shock) van AKND niet aanbevolen..

Plaats in therapie

Indicaties voor de benoeming van AKND in cardiologie en chirurgie zijn:

• preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie;
• preventie en behandeling van arteriële trombo-embolie bij hoogrisicopatiënten (prothetische hartkleppen, hartklepaandoening, atriale fibrillatie, mogelijk embologische trombus in de linker ventrikelholte);
• secundaire preventie van een hartinfarct;
• preventie van trombose bij antifosfolipidensyndroom;
• preventie van trombotische complicaties bij langdurige aanwezigheid van de katheter in de centrale ader.

Verdraagbaarheid en bijwerkingen

De bijwerkingen van 4-hydroxycoumarines en indandione-derivaten zijn vergelijkbaar. Meestal bloedt het. De belangrijkste risicofactoren zijn:

• anticoagulatie-intensiteit (INR-waarden);
• bijkomende ziekten (nierfalen, enz.);
• geneesmiddelinteracties;
• leeftijd ouder dan 65;
• een voorgeschiedenis van een beroerte of gastro-intestinale bloeding.

Bloeden met INR van minder dan 3 wordt vaak geassocieerd met trauma, de aanwezigheid van een bron van bloedverlies in het maagdarmkanaal of de urinewegen. Vitamine K wordt gebruikt om de werking van AKND snel te elimineren₁, evenals intraveneuze toediening van vers ingevroren plasma of protrombinecomplexconcentraat dat ontbrekende stollingsfactoren bevat. Vitamine K₁ hoopt zich op in de lever en het gebruik ervan in een dosis van meer dan 5 mg kan tot 1 week immuniteit tegen AKND veroorzaken.

Andere bijwerkingen:

• allergische reacties;
• huidnecrose (treedt op aan het begin van de behandeling als gevolg van trombose van venulen en capillairen in het onderhuidse weefsel; het risico is verhoogd bij een tekort aan proteïnen C en S);
• hoofdpijn, asthenie, lethargie, koorts;
• anorexia, misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, smaakstoornissen, mondzweren;
• paresthesie, osteoporose;
• priapisme;
• uitslag, dermatitis, bulleuze uitslag, jeuk, kaalheid;
• cholesterol-micro-embolie (meestal na enkele weken behandeling);
• leukopenie, agranulocytose, leukemoïde reacties;
• leverfunctiestoornis, verhoogde aminotransferaseactiviteit, geelzucht, toxische hepatitis;
• verminderde nierfunctie.

Contra-indicaties en waarschuwingen

Contra-indicaties voor de afspraak zijn:

• Overgevoeligheid.
• Hemorragische diathese.
• Hoog risico op bloeding.
• Intracraniële bloeding.
• Ernstige ongecontroleerde arteriële hypertensie.
• Ernstige leverschade.
• Bacteriële endocarditis.
• Geschiedenis van plotselinge valpartijen of verhoogd risico op plotselinge valpartijen.
• Zwangerschap, vooral in het eerste trimester en de tweede helft van het derde trimester.
• Het niet naleven van medische aanbevelingen.
• Onvermogen om INR te controleren.

Patiënten ouder dan 75 jaar zijn gevoeliger voor de werking van AKND (afname van de klaring), op oudere leeftijd is het risico op hemorragische complicaties groter. Daarom wordt het bij deze patiënten aanbevolen om de INR op de ondergrens van het therapeutische bereik te houden (met een verhoogd risico op bloedingen, zelfs iets minder), om de INR zorgvuldig te bewaken, om een ​​buitensporige toename ervan te vermijden, en ook om regelmatig de persistentie van de behoefte en de balans tussen de voordelen en risico's van het gebruik van AKND opnieuw te evalueren. Bij gebruik van een effectieve dosis AKND is het belangrijk trauma (inclusief tandvlees bij het tandenpoetsen) te voorkomen, intramusculaire injecties zijn ongewenst.

Mogelijk moet de AKND vóór de operatie worden geannuleerd. De ontvangst van warfarine wordt 4-5 dagen onderbroken en de interventie wordt uitgevoerd nadat de INR is genormaliseerd (minder dan 1,2) In dit geval is de patiënt ongeveer 2-3 dagen onbeschermd. Annulering van het medicijn 2 dagen voor de operatie met de toediening van vitamine K aan de binnenkant kan deze gevaarlijke periode verkorten.₁bij een dosis van 2,5 mg. De ontvangst van AKND wordt hervat na de operatie. Bij een verhoogd risico op trombo-embolische complicaties wordt heparine voorgeschreven voor de periode van stopzetting van ACND totdat de therapeutische waarden van INR zijn hersteld (toepassingskenmerken zijn afhankelijk van het risico op trombo-embolische complicaties). Voor tandheelkundige ingrepen zijn lokale hemostatische middelen (aminocapronzuur, tranexaminezuur) meestal voldoende.

AKND's passeren de placenta en kunnen vroege abortus, embryopathie en vroegtijdige bevalling veroorzaken. Het risico op het ontwikkelen van embryopathie is vooral hoog tussen de 6e en 12e week van de zwangerschap, maar bestaat ook op een later tijdstip. Het gebruik van AKND voorafgaand aan de bevalling wordt in verband gebracht met het risico op intracraniële bloeding bij de pasgeborene. Daarom wordt het niet aanbevolen om AKND voor te schrijven in het eerste trimester van de zwangerschap en 4-6 weken vóór de bevalling; indien mogelijk moeten ze tijdens de zwangerschap worden vermeden.

Als de afschaffing van AKND leidt tot een significante toename van het risico op trombotische complicaties, wordt voorgesteld om subcutane toediening te gebruiken van een therapeutische dosis UFH onder controle van APTT of LMWH in het eerste trimester van de zwangerschap, AKND in het II en III trimester tot 36-38 weken, gevolgd door het gebruik van een therapeutische dosis heparine tot 36-38 weken. vóór de bevalling of een keizersnede. Warfarine gaat praktisch niet over in de moedermelk en het gebruik ervan wordt niet als een belemmering voor borstvoeding beschouwd. Bij een zogende moeder moet overmatige antistolling worden vermeden; een beoordeling van de mate van antistolling bij een kind is niet nodig.

Werkingsmechanisme

Het werkingsmechanisme is geassocieerd met de remming van vitamine K-epoxide-reductase, dat het herstel van K1-epoxide tot de actieve vorm van vitamine K verhindert en de synthese van factoren II, VII, IX, X blokkeert. Zo remmen ze de synthese van protrombine afhankelijk van vitamine K in de lever, evenals proconvertin en een aantal andere factoren (het gehalte van deze factoren in het bloed neemt af). In tegenstelling tot heparine zijn indirecte anticoagulantia alleen effectief in een heel organisme. AKND remt een enzym dat vitamine K omzet in zijn epoxyvorm, wat nodig is voor de carboxylering van een aantal bloedstollingsfactoren gevormd in de lever (protrombine, VII, IX en X). Als gevolg hiervan worden gedeeltelijk gedecarboxyleerde eiwitten met verminderde stollingsactiviteit gesynthetiseerd. Daarnaast wordt de carboxylering van de eiwitten C en S, die anticoagulerende eigenschappen hebben, geremd..

Factoren die de reactie op het ontvangen van AKND bepalen:

• genetisch;
• de aard van de onderliggende en bijkomende ziekten;
• interactie met andere medicijnen;
• dieet kenmerken;
• onnauwkeurigheid van laboratoriumcontrolemethoden (bijvoorbeeld in de aanwezigheid van lupus-anticoagulans);
• niet-naleving van medische aanbevelingen.

Factoren die het effect van AKND verzwakken:

• verhoogde inname van vitamine K uit voedsel (ook in voedingssupplementen);
• geneesmiddelinteracties (verhoogde binding in de darm, inductie van cytochroom P450 in de lever, andere mechanismen);
• chronisch alcoholisme (verhoogde hepatische klaring);
• genetische resistentie;
• verminderd katabolisme van bloedstollingsfactoren en vitamine K (hypothyreoïdie).

Factoren die het effect van AKND versterken:

• onvoldoende inname van vitamine K uit voedsel (parenterale voeding);
• onvoldoende opname van vitamine K in de darm (malabsorptiesyndroom, obstructie van de galwegen);
• geneesmiddelinteracties (remming van het AKND-metabolisme, remming van de vorming van vitamine K in de darm, andere mechanismen);
• genetische kenmerken (mutatie van stollingsfactor IX-propeptide);
• verminderde synthese van bloedstollingsfactoren (leverziekte);
• verhoogd katabolisme van bloedstollingsfactoren en vitamine K (hypermetabole toestanden - koorts, hyperthyreoïdie).

Warfarine biedt het meest stabiele anticoagulerende effect en de grootste gebruiksveiligheid in vergelijking met andere AKND. In dit opzicht wordt het het meest gebruikt in de klinische praktijk.

Kenmerken van AKND-dosering:

• Aan het begin van de behandeling wordt aanbevolen om medicijnen voor te schrijven in een gemiddelde onderhoudsdosis (voor warfarine ongeveer 5 mg). INR ≥2 wordt verwacht over 4-5 dagen. Bij ouderen, met ondervoeding, lever- en nieraandoeningen, het gebruik van medicijnen die het effect van AKND versterken, een verhoogd risico op bloedingen, gebruik lagere aanvangsdoses. Afhankelijk van de bereikte INR kan de dosis AKND worden verhoogd of verlaagd..
• De INR wordt bepaald vóór het begin van de behandeling en daarna dagelijks totdat de therapeutische waarde van de indicator gedurende twee opeenvolgende dagen behouden blijft. In de komende 1-2 weken wordt aanbevolen om de INR 2-3 r / week te bepalen, en daarna minder vaak (de frequentie hangt af van de stabiliteit van het resultaat). Met behoud van de gewenste INR-waarden wordt de frequentie van bepalingen teruggebracht tot 1 r / maand. Aanvullende controle van INR is vereist in het geval van een verminderde leverfunctie, het optreden van bijkomende ziekten, het gebruik van geneesmiddelen die de effectiviteit van AKND beïnvloeden, uitgesproken veranderingen in het dieet (vooral met inbegrip van salades en groenten) en de aard van alcoholgebruik. Wanneer de dosis AKND verandert, is het weer nodig om regelmatig de INR te bepalen.

Als een snel begin van anticoagulerende werking vereist is, worden direct werkende geneesmiddelen (een therapeutische dosis heparine) gelijktijdig met AKND voorgeschreven. Heparine kan niet eerder worden geannuleerd dan na 4 dagen, en alleen wanneer een stabiel therapeutisch effect van AKND wordt bereikt (INR in het therapeutische bereik gedurende twee opeenvolgende dagen).